Как немцы различают местоимения Sie и sie в начале предложения с большой буквы?

Да, всегда важен контекст. В устной речи интонация и ситуация помогут понять, о чём речь. В письменной — обращайте внимание на предыдущие предложения. Например, если речь о группе людей, то это "они", а если обращение к одному человеку уважительно — "Вы".

Я стараюсь представлять в таких ситуациях, будто они и вы для меня в русском одно и то же. Типа "Их высочество ставит компьютер на маленький стол", только понимая, что в немецком высочество — это не обязательно про голубую кровь. Ещё в одной серии игр есть такие фэнтезийные кошколюди, которые не говорят я/ты, только по имени или указательным местоимениям — "Этот каджит охраняет остальных" в смысле "я охраняю". Ну и польский тоже грешит вежливым третьим лицом :) Короче, чем больше изучаешь, тем проще относишься к условностям родного языка.

По статистике, в 80% случаев в начале предложения Sie — это вежливая форма "Вы". Особенно в деловой переписке. "Они" чаще встречается в середине текста. Советую запомнить типичные фразы вроде "Sie möchten" (Вы хотели бы) — так реже ошибаешься.